ฤดูกาล EPL 2021-2022 จะเปิดในวันที่ 14 สิงหาคม 2021 ซึ่งจะเปิดก่อนปกติ 1 เดือน (ปกติเริ่ม 12 กันยายน) เนื่องจากความท้าทายด้านกำหนดการที่เกี่ยวข้องกับโรคระบาด ซึ่งการแข่งขันในฤดูกาลนี้ยังคงสิ้นสุดในวันที่ 23 พฤษภาคม
การป้องกันแชมป์ของ แมนเชสเตอร์ ซิตี้ จะเปิดฉากด้วยการเดินทางไปลอนดอน เพื่อเผชิญหน้ากับ ท็อตแนมฮ็อทสเปอร์ ซึ่งการคาดการณ์เกี่ยวกับอนาคตของ แฮร์รี่ เคน ที่หลายฝ่ายกำลังวิเคราะห์ว่าจะสามารถลงเอยกับ แมนเชสเตอร์ ซิตี้ ได้หรือไม่ ก็กลายเป็นหัวเรื่องชวนติดตามตั้งแต่ช่วงต้นฤดูกาล นอกจากนี้ พรีเมียร์ลีก 21/22 ยังจะเป็นการเปิดตัวผู้จัดการทีมคนใหม่ของท็อตแนมฯ ซึ่งคาดว่าจะเป็น เปาลู ฟอนเซกา – ติดตามโปรแกรมแข่งพรีเมียร์ลีก ที่นี่
